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大腦發育與缺陷

「平腦症 (lissencephaly) 基因 LIS1 在胚胎神經發育之多重功能」

當今瞭解神經細胞如何生成及神經幹細胞 (neural stem cell) 如何再生仍是一項挑戰,目前已知整個過程必須經由極為複雜的途徑。在人類以及其他的哺乳類動物中,大腦的神經細胞主要是經由位於腦部深層,排列於腦室 (ventricle) 四周的神經幹細胞所產生。在複製的過程中,這些神經幹細胞的細胞核會在此區域(稱為腦室區; ventricular zone)經歷一段獨特卻神秘的遷移過程 (下圖a),所產生的神經原細胞 (neural precursor cell) 接著經歷一連串型態的改變(下圖b),然後遷移到大腦表面形成腦皮質板 (cortical plate; 下圖c),神經原細胞便在此處停駐,並發展成為井然有序的大腦皮質(cortex; 下圖d)。在不同的階段中,這些細胞型態及運動能力的複雜變化,牽涉到至少數百個基因,以及細胞結構上戲劇性的改變。然而,目前只有少數幾個基因被發現,可以控制並調節這段複雜的過程。至於為何需要經過這些複雜的變化,以及這些變化如何被基因給調控,則尚在研究階段。

我的研究主要從對「平腦症 (lissencephaly)」的致病基因 LIS1 的興趣所衍生,發育中胎兒的 LIS1 基因若產生突變,即會引發這種相對常見的新生兒遺傳疾病(約佔新生兒總數的十萬分之一),新生兒會有癲癇 (epilepsy)、低肌肉張力 (hypotonia) 、發展遲緩與智能不足的症狀。腦部發育的特徵為大腦表面平滑,無腦迴 (gyrus) 形成;即使形成,腦迴亦寬而腦溝淺;此外新皮質(neocortex)肥厚,只分四層(相對於正常大腦之六層)。我們試圖希望找到 LIS1 在大腦發育以及平腦症中所扮演之角色,目前我們已找到令人興奮的具體成果。我們利用分子生物學干擾此基因之功能,並以顯微技術觀察神經幹細胞在活體大腦內的反應。我們發現神經幹細胞的遷移及分裂嚴重遲緩(上圖a'),使神經細胞數目減少;所生成的神經原細胞大多無法通過型態改變的過程,進入遷移模式(上圖b');少數進入遷移模式的細胞,亦無法正常移動(上圖c');此外,神經的生成及連結也受到影響(上圖b'、c')。這些證據顯示,在細胞層次上的缺陷將直接影響大腦的正常發育(上圖d'),使腦部變小,腦迴數目減少;並因細胞無法正常遷移,造成皮層肥厚;神經連結的缺陷也是造成癲癇及智能不足等神經症狀的主因。

目前,我們正在進一步積極的探討 LIS1 基因在分子階層上如何造成這些細胞缺陷。早期的研究發現 LIS1 與動力蛋白 dynein 有直接的作用,可能會調節動力蛋白在細胞內作用力的產生,這樣的發現正好符合我們在神經幹細胞上的觀察。就如同我們身體四肢的運動一樣,細胞的遷移、分裂及型態變化都牽涉到「力」的產生,我們身體有各種肌肉來產生力氣,細胞也具有不同的「機動蛋白 (motor protein)」來產生作用力(事實上,肌肉也是由許多在肌肉細胞內的一種機動蛋白所組成)。LIS1 極可能就在調節動力蛋白 dynein 產生作用力,參與神經細胞生成的複雜變化,目前已有初步的證據支持這樣的論點。我們正在積極探討 LIS1 及動力蛋白 dynein 在這個過程中所扮演的角色,期望有一天能夠找出此作用的分子機制,並希望能夠進一步找到此疾病的治療方法。

總而言之,對神經幹細胞的研究,不僅讓我們對神經系統生成及發育有進一步的瞭解,同時,對許多發育疾病、老化甚至腫瘤的治療上均具有許多重要的影響,我們期望,未來在此領域的發展,能對現代醫學作出更進一步的貢獻。

發表論文及相關文獻:

相關網站:

哥倫比亞大學新聞...>> <英>

紐約科學研究院 (New York Academy of Sciences) 之電子簡報...>> <英>

加入 Richard B. Vallee 教授實驗室的行列...>> <英>

學者評論:

"The manuscript by Tsai et al. is a tour de force analysis of a controversial issue in developmental neurobiology... the authors use a variety of elegant approaches... to demonstrate that LIS1 and dynactin act as regulators of dynein during cortical histogenesis." -Prof. Mary E. Hatten, 美國洛克斐勒大學 (Rockefeller Univ.)

"This remarkable original paper combines multiple approaches to demonstrate that Lis1 not only controls neuronal motility but also neuronal precursor cell cycle in the cortical germinative zone, potentially linking cell division with cell migration." -Dr. Pierre Gressens, Inserm; 法國巴黎大學 (Paris 7 University); Robert Debre Hospital

"Recommended...with unusually high enthusiasm." -Don W. Cleveland 教授, 美國加州大學聖地牙哥分校 (UCSD); 細胞生物學期刊主編

"A beautiful paper." -Li-Hui Tsai 教授, 美國哈佛大學 (Harvard Univ.)

"Well done." -M. Elizabeth Ross 教授, 美國康乃爾大學 (Cornell Univ.)

"Very interesting work." -Orly Reiner 教授, 以色列魏茲曼科學研究院 (Weizmann Institute of Science)

"Terrific!" -John D. Koester 教授, 美國哥倫比亞大學 (Columbia Univ.)

"Wonderful works!" -林奇宏教授, 國立陽明大學

"Very nice!" -Kevin T. Vaughan 副教授, 美國聖母院大學 (Univ. of Notre Dame)

"Fantastic--the work is so well done and thought of." -Manjari Mazumdar 博士, 美國國家衛生研究院 (National Institute of Health)


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7/19/2007更新 | 版權所有© 2005 蔡金吾